Son los años 50. Macarena Granada (Penélope Cruz), la gran estrella americana de origen español, retorna a su tierra después de 18 años en Hollywood. La actriz va a rodar una nueva película en la que encarnará a la reina Isabel la Católica. Al enterarse de su regreso, Blas Fontiveros (Antonio Resines), que no había vuelto a España desde que rodara con la actriz la película La niña de tus ojos, también decide volver a España, y reencontrarse así con algunos de sus viejos amigos. Claro que, su llegada desatará una serie de acontecimientos que pondrán a prueba el rodaje de la superproducción.
Continuación de la película La Niña de tus Ojos (1998), nuevamente dirigida por Fernando Trueba (El artista y la modelo, El baile de la Victoria). El elenco está encabezado por el mismo reparto de la película original, que incluye a Penélope Cruz (Zoolander 2), Jorge Sanz (Vivir es fácil con los ojos cerrados), Antonio Resines (Fuga de cerebros), Santiago Segura (Torrente 5: Operación Eurovegas), Neus Asensi (Sólo química), Loles León (Águila Roja), Rosa María Sardá (Ocho apellidos catalanes) y Jesús Bonilla (El oro de Moscú). Además, se incorporan los actores Javier Cámara (Truman), Carlos Areces (Mi gran noche), Mandy Patinkin (Homeland) y Cary Elwes (Camino hacia el éxito).
